多环聚异戊烯基酰基间苯三酚（Polycyclic Polyprenylated Acylphloroglucinols，PPAPs）是一类结构高度多样的天然产物，其生物合成涉及聚酮合成与甲羟戊酸（MVA）杂合生源途径。由于独特的杂合生源途径，PPAPs形成了丰富多样的骨架类型，主要包括桥环型、金刚烷型、螺环型及其他复杂类型。目前，自1971年首次从贯叶连翘中发现PPAP代表性成分hyperforin以来，已有1500余个PPAPs被报道。其中，以双环[3.3.1]壬烷-2,4,9-三酮为特征骨架的桥环型PPAP（BPAP）及其裂环衍生物约占已报道PPAPs的60%，是该类天然产物中最主要的结构类型之一。中国科学院昆明植物研究所植物化学与天然药物全国重点实验室许刚研究员团队长期致力于PPAPs的发现、结构多样性及生物活性研究，并与年寅研究员团队开展合作，在PPAP类天然产物的离子通道调控研究方面取得了一系列成果（J. Med. Chem., 2020, Org. Lett., 2020, Org. Chem. Front., 2025, Tetrahedron Lett., 2019）。

近期，许刚研究员团队以匍枝金丝桃（Hypericum reptans）为研究对象，开展了该植物PPAP类成分的系统研究。研究共分离鉴定了5个此前未见报道的PPAP类化合物——hyreptaones A–E（1–5）。研究表明，化合物1–3代表了一类全新的1,2-seco-BPAP，是首例来源于罕见3,3-双异戊烯基BPAP的1,2-seco衍生物；此前文献中仅报道过6个3,3-双异戊烯基BPAP类似物，显示出该类结构在PPAP骨架多样性研究中的独特价值。与此同时，化合物4和5具有罕见的6/5/5螺环三环骨架。尽管其结构与已知螺环型PPAPs具有一定相似性，但4和5可能具有不同的生源途径：4和5并非由典型螺环PPAP的前体直接环化形成，而是可能来源于1,2-seco-BPAP中间体，并进一步经历分子内环化形成独特的6/5/5三环体系。

基于前期专题组与年寅研究员合作发现多个PPAP分子具有显著的离子通道活性，年寅研究员研究团队采用全细胞膜片钳技术，评估了化合物1–5对TTCCs的调控作用。结果显示，在10 μM浓度下，化合物1–5具有TTCCs亚型选择性，对Cav3.1均表现出优于Cav3.2和Cav3.3的选择性。其中化合物1–3对Cav3.1峰值电流的抑制率分别为55.6%、51.8%和33.7%，对应的IC50值分别为7.6、7.0和25.0 μM。更引人注目的是，化合物4和5不仅对Cav3.1具有较强抑制活性（IC50分别为5.2和6.35 μM），还表现出状态依赖性的门控调节特性。其中，化合物5在10 μM浓度下显著改变了Cav3.1的稳态激活和失活，V1/2分别偏移了-3.8 mV和-6.8 mV。在通道处于失活状态（保持电位-75 mV）时，化合物5的抑制率高达83.2%，显著强于其在静息状态下的作用。这表明4和5可能作为Cav3.1的变构调节剂，优先与生理状态的通道结合。

该研究不仅丰富了PPAP类化合物的结构多样性，同时，也为未来靶向Cav3.1的药物设计提供了有价值的参考。相关研究成果以1,2-seco-Bicyclic Polyprenylated Acylphloroglucinols as Isoform Selective Inhibitors of T-Type Calcium Channels为题，发表在Organic Letters上。昆明植物所博士研究生周煜和恭烨为论文的共同第一作者，许刚研究员和年寅研究员为论文的共同通讯作者。该研究得到了国家自然科学基金、中国科学院战略性先导科技专项等项目的资助。

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