溃疡性结肠炎（ulcerative colitis, UC）是一种累及结肠黏膜的慢性复发性炎症性肠病，近年来全球患病率持续上升。该病病程迁延、易于复发，并伴有结直肠癌发生风险升高。目前，临床常用药物包括5-氨基水杨酸、糖皮质激素、免疫抑制剂及生物制剂等，但存在不良反应以及停药后易复发等局限。因此，发现新的治疗靶点并开发具有新作用机制的治疗药物，已成为UC研究领域的重要方向。NLRP3炎症小体的过度激活被认为是驱动UC肠道炎症持续放大的关键环节，但针对其上游调控节点的药物干预研究仍较为有限。

二倍半萜（sesterterpenoids）是一类由5个异戊二烯单元构成碳骨架的稀有萜类天然产物，具有结构新颖复杂、生物活性广泛等特点。迄今，全球已报道天然二倍半萜1800余个，其中绝大多数来源于海洋生物，植物来源的二倍半萜仅约300个。中国科学院昆明植物研究所植物化学与天然药物全国重点实验室黎胜红研究团队长期致力于药用植物活性天然产物发现、生物/化学合成与创新药物研究，在植物二倍半萜研究领域取得系列系统性和原创性发现，相关成果在Sci. Adv.、Angew. Chem. Int. Ed.（3篇，包括1篇VIP文章）、Plant Cell（封面文章）、Adv. Sci.、Nat. Prod. Rep.、J. Med. Chem.（封面文章）、Plant Com.、Chin. Chem. Lett.、Org. Lett.（6篇）、Org. Chem. Front.、J. Org. Chem.（5篇）、Chem. Comm.等期刊发表论文36篇，获授权发明专利8项，申请PCT和美国专利各1项，正在推进候选新药临床前研究，团队已成为国际植物二倍半萜研究中心。该研究通过筛选团队自主构建的二倍半萜主题化合物库，发现了一种能够显著抑制NLRP3炎症小体激活的新型二倍半萜衍生物ColD14。研究团队综合运用化学生物学、表面等离子体共振、细胞热转移分析、定点突变和基因敲低等技术，证实ColD14可直接结合谷氨酰-脯氨酰-tRNA合成酶（EPRS）的ProRS结构域的ATP结合口袋，并抑制其酶活性，进而激活氨基酸应答（AAR）通路，促进线粒体自噬，从而抑制NLRP3炎症小体的激活。

在葡聚糖硫酸钠（DSS）诱导的溃疡性结肠炎小鼠模型中，ColD14能够显著缓解小鼠体重下降，降低疾病活动指数，改善结肠缩短及组织病理损伤。初步安全性评价结果显示，在有效剂量下，ColD14对小鼠血液学指标、肝肾功能及主要脏器均未产生明显毒性。该研究首次揭示了“EPRS–AAR–线粒体自噬”调控轴在NLRP3炎症小体激活中的关键作用，并鉴定氨酰tRNA合成酶这一经典"管家酶"为炎症干预的新靶点。与ProRS经典抑制剂halofuginone通过竞争脯氨酸发挥作用的机制不同，ColD14靶向ProRS的ATP结合位点，或可降低因胞内脯氨酸浓度变化而引起的耐药风险。该研究为溃疡性结肠炎及NLRP3炎症小体相关炎症性疾病的治疗提供了新的干预靶点和候选分子。

图1 二倍半萜衍生物ColD14抗炎及缓解溃疡性结肠炎功效

研究成果以A sesterterpenoid derivative alleviates ulcerative colitis through targeting ProRS to suppress the NLRP3 inflammasome为题，近日发表在SCIENCE CHINA Life Sciences。中国科学院昆明植物研究所李曼博士（已毕业）、张瀚硕士（已毕业）、符然博士研究生和成都中医药大学毛林夕博士研究生为共同第一作者，中国科学院昆明植物研究所/成都中医药大学黎胜红研究员和刘燕教授为通讯作者。本研究得到国家自然科学基金、中国科学院战略性先导科技专项、云南省科技计划项目支持。

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