Hsp90（热休克蛋白90）是一类维持众多客户蛋白稳定的分子伴侣，与癌症、炎症性疾病及神经退行性疾病密切相关。现有Hsp90临床候选抑制剂大多靶向N端ATP结合口袋，常伴随代偿性热休克反应等局限，因此，发现具有新颖结构和非经典结合模式的Hsp90抑制剂具有重要意义。天然产物，特别是萜类化合物，是此类抑制剂的重要来源。

黑老虎（Kadsura coccinea）是五味子科南五味子属药用植物，其根和茎在民间用于治疗风湿关节炎、胃病和痛经，以及消肿止痛。中国科学院昆明植物研究所植物化学与天然药物全国重点实验室普诺·白玛丹增专题组持续开展该植物的萜类化学研究，发现了Kadcoccinones A–Q（Org. Lett., 2015, 17, 4616–4619；Tetrahedron, 2017, 73, 2931–2937）、Kadcoccine acids A–N（J. Nat. Prod., 2016, 79, 2590–2598）、Kadcoccitanes A–H（Nat. Prod. Bioprospect., 2019, 9, 165–173；Nat. Prod. Bioprospect., 2023, 13, 12）、Neokadcoccitanes A–C（Org. Chem. Front., 2019, 6, 1619–1626）等系列结构新颖的三萜化合物及新颖倍半萜化合物Kadcoccinin A（Org. Lett., 2016, 18, 2284–2287）。

近期，专题组从湖南产黑老虎茎中分离鉴定了20个新的羊毛甾烷型三萜kadsuracoccinins A–T（1–20）和3个已知类似物。其中，化合物1–7涉及四种新颖骨架类型，使黑老虎中已报道的三萜新骨架由12种增加至16种。研究人员综合运用波谱分析、单晶X-射线衍射、GEMSTONE-NOE辅助的fc-rDG/DDD分析和量子化学ECD计算等方法完成了以上化合物的结构确证（图1）。

图1  黑老虎中发现的部分新颖羊毛甾烷型三萜的化学与单晶结构

专题组与刘将新研究员合作开展了上述化合物的Hsp90抑制活性筛选，Hsp90依赖的荧光素酶复性实验显示，化合物4、5、8–10、14和19在100 μM浓度下的抑制率超过50%。NMR饱和转移差（STD）实验支持化合物4、8和9与Hsp90直接结合；表面等离子共振（SPR）分析进一步表明，化合物8与全长Hsp90的平衡解离常数K_D为4.04 μM。结构域实验显示，化合物4和8–10均不作用于Hsp90 N端ATP结合口袋，其中化合物9和10主要通过Hsp90ΔN（由第293–732位氨基酸残基组成，包含中间结构域和C端结构域）结合，而化合物4和8的结合依赖全长Hsp90（图2）。因此，化合物4和8–10代表首次发现的羊毛甾烷型Hsp90抑制剂，并具有区别于经典N端ATP竞争性抑制剂的结合模式。

图2  羊毛甾烷型三萜的Hsp90抑制活性及结合模式解析

该研究进一步拓展了黑老虎羊毛甾烷型三萜的结构多样性，并为开发具有非经典结合模式的Hsp90抑制剂提供了新的天然产物化学型。化合物4和8–10在40 μM浓度下对所测试的人肿瘤细胞未表现出显著细胞毒活性，后续研究将结合大规模再分离、类似物合成和结合模式解析，重点评价其与黑老虎传统药用相契合的Hsp90相关抗炎活性。

相关研究成果以Lanostane Triterpenoids from Kadsura coccinea: Four New Carbon Frameworks and Distinct Hsp90 Binding Modes为题，在Organic Letters上发表（2026，DOI: 10.1021/acs.orglett.6c03482）。昆明植物研究所张琪琪硕士、佘仙兰硕士、张亮工程师为论文共同第一作者，普诺·白玛丹增研究员、刘将新研究员及胡坤副研究员为共同通讯作者。该研究得到了国家杰出青年科学基金、NSFC－云南联合基金重点项目等项目的资助。

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