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昆明植物所在高阶浆液性卵巢癌基因组稳定性和DNA修复研究中取得新进展

文章来源:植物化学与西部植物资源持续利用国家重点实验室  |  发布时间:2021-07-06  |  作者:何智承  |  浏览次数:  |  【打印】 【关闭

 

   卵巢癌作为高发病率、高死亡率的妇科恶性肿瘤,具有早期临床症状不明显、常规检查难以发现早期肿瘤症状等特点,导致70%-75%的卵巢癌患者在确诊时均属晚期,伴有转移,错过了最佳治疗时机,从而严重威胁妇女健康。高阶浆液性卵巢癌 (HGSOC)约占卵巢癌导致死亡人数的 70%,具有高复发率 (~25%)和较差的总体5年生存率(31%)的特点。HGSOC具有显著的遗传学改变的表征,包括拷贝数增加和丢失、基因突变和缺失、同源重组(HR)修复缺陷和对DNA损伤剂的敏感性增加等特征。DNA双链断裂(DSB)是哺乳动物正常细胞中最致命的DNA损伤类型之一,它们主要通过非同源末端连接(NHEJ)或同源重组(HR)途径修复。DNA损伤发生后,细胞内信号通过基因改变被激活,以检测错配和调节细胞周期进程,并通过DNA损伤反应(DDR)促进DNA损伤的修复。卵巢癌细胞因DNA修复途径存在缺陷,因此通过化疗药物还是其他临床癌症治疗方法,靶向作用于DNA损伤修复的途径中的关键分子,被验证为HGSOC的有效治疗策略之一。

  C端结合蛋白(CtBP)家族蛋白包含CtBP1和CtBP2两种亚型,它们共享高度保守的蛋白质结构(78%序列同源物)并在人类细胞中执行一些类似的功能,例如碳水化合物代谢和表观遗传调控多种转录因子。CtBP蛋白具有独特的细胞内分布,CtBP1分布在细胞质和细胞核中,CtBP2仅存在于细胞核。CtBP1通过PLDLS基序与人腺病毒E1A相互作用,并将作为肿瘤抑制因子发挥作用。前期研究表明,CtBP蛋白是在多种实体瘤中过度表达,包括乳腺癌、卵巢癌、前列腺癌、结肠癌和胃癌,并且与临床结果中较差的患者存活率有关。CtBP2 已被鉴定为浆液性卵巢癌中的一种新型致癌基因,过度表达与异常增殖和较低的存活率显著性相关。CtBP1/2可与多种转录因子形成复合物,相互作用以调节染色体的稳定性。目前为止,CtBP1/2在高阶浆液性卵巢癌中基因组稳定性和DNA修复中的调节机制知之甚少。 

  中国科学院昆明植物研究所植物化学与西部植物资源持续利用国家重点实验室分子系统药理学刘树柏研究组在国际著名Nature出版集团旗下Oncogenesis期刊发表题为”CtBP1/2 differentially regulate genomic stability and DNA repair pathway in high-grade serous ovarian cancer cell”的论文, 揭示CtBP1/2在高阶浆液性卵巢癌中基因组稳定性和DNA修复中的调节新机制。Nature子刊Oncogenesis是肿瘤生物学领域的高水平专业期刊,为Nature出版集团推出的Oncogene的姊妹刊,旨在探索癌症发生、发展的分子机制。 

  本研究中,研究组通过全转录组分析、流式细胞仪、荧光图像分析和多种DNA损伤修复研究方法,研究CtBP1/2在浆液性卵巢癌细胞基因组稳定性中的作用和机制。通过对CtBP1/2敲低SKOV3细胞的全转录谱分析,显着富集CtBP1/2调节的几个关键的功能通路,包括 DNA 损伤修复、细胞凋亡和细胞周期。CtBP1/2 敲低诱导癌细胞凋亡,增加遗传不稳定性,并增强对DNA损伤剂如g射线和化疗药物(卡铂和依托泊苷)的敏感性。DNA纤维测定结果表明CtBP1/2对DNA复制轨迹的完整性和DNA复制恢复的稳定性有不同的贡献。CtBP1在长时间复制期间保护代谢应激条件下停滞叉的完整性,而CtBP2 在DNA复制恢复的稳定性中起主导作用。此外,CtBP1/2敲低显著促进DSBs修复途径从同源重组(HR)转变为非同源末端连接(NHEJ),并在SKOV3细胞中激活DNA-PK激酶。有趣的是,通过TCGA肿瘤病例查询,发现具有CtBP2基因改变的患者的总生存时间明显高于未改变的患者。这些结果表明CtBP1/2在浆液性卵巢癌细胞的基因组稳定性和DSB修复途径偏向方面发挥不同的调节作用,从而为高阶浆液性卵巢癌患者提供了潜在的创新靶向治疗策略和临床转化应用思路,从而获得具有可预测的更好临床结果。 

  昆明植物研究所作为本论文的第一单位,刘树柏研究员为通讯作者,云南大学的何英英博士作为该论文的第一作者,研究组研究生何智承、陈成、林健和陈远志参与部分工作,作为论文共同作者。 

  本研究得到昆明植物研究所引进海外杰出人才项目(Y8677211K1)和昆明植物所植物化学与西部植物资源持续利用国家重点实验室自主探索项目(Y8690211Z1)基金等资助。 

 

1. CtBP1/2 在卵巢癌细胞系中过表达和稳定敲低细胞转录谱分析。 

 

2. CtBP1/2 敲低显著增加卵巢癌细胞对 DNA 损伤反应的敏感性。 

 

3. DNA 纤维检测CtBP1/2 KD 显着降低停滞复制叉处新生 DNA 链的长度。 

 

4. CtBP1/2 敲低显著增加肿瘤细胞对化疗药物敏感性、DNA 修复反应。 

(责任编辑:李雪)

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