粘蛋白类型的O-聚糖在许多生命过程中扮演着重要的角色，如：调节细胞之间的相互作用，影响蛋白的稳定、构象和结构，涉及到细胞的黏附和免疫反应等等。有趣的是，癌细胞表面粘蛋白类型的O-聚糖的异常表达通常与肿瘤进展的不同阶段和各种人类疾病相关，并且可以将它们与正常的组织区分开来。因此，粘蛋白相关肿瘤碳水化合物抗原是癌症免疫治疗的重要靶点。然而，如何高效获取一系列粘蛋白相关肿瘤碳水化合物抗原依然是一个挑战性的问题。其中，一个主要难点是如何高立体选择性的构建α-2-脱氧-2-乙酰氨基-半乳糖糖苷键。

2021年，中国科学院昆明植物研究所植物化学与天然药物重点实验室肖国志专题组提出了融合试剂调控和远程参与的糖苷化反应策略，进行立体选择性构建1，2-顺式糖苷键。利用该策略，已经实现了α-葡萄糖糖苷键（Angew. Chem. Int. Ed. 2021, 60,12597），α-半乳糖糖苷键（Chem. Sci. 2022, 13,7755），1，2-顺式阿拉伯吡喃糖糖苷键（Org. Lett.  2023, 25,2788）和α-2-脱氧-2-乙酰氨基-葡萄糖糖苷键（Chin. J. Chem.  2024, 42, 1593）的高度立体选择性构建。最近，该专题组进一步扩展该策略，实现了α-2-脱氧-2-乙酰氨基-半乳糖糖苷键的高度立体选择性构建。并进一步利用该方法，实现了一系列粘蛋白相关肿瘤碳水化合物抗原的集群式合成，包括：T_N抗原，ST_N抗原，2,6 STF抗原，2,3 STF抗原，血型糖蛋白抗原（glycophorin）和核1-8 粘蛋白类型的O-寡糖。特别的是，通过密度泛函理论计算和机理研究，首次揭示了该立体选择性糖苷化反应的反应机理，阐明了试剂（TMSI和Ph₃PO）结合的关键作用和叠氮基团氢键导向的作用。

该研究成果以Highly stereoselective α-glycosylation with GalN₃ donors enabled collective synthesis of mucin-related tumor associated carbohydrates antigens为题，发表于英国皇家化学会旗舰期刊Chemical Science。该工作的第一作者为首坤秀博士研究生，张云琴博士和嵇玉洁博士研究生，通讯作者为肖国志研究员和陆刚教授。该研究成果得到了国家自然科学基金优秀青年基金和面上项目等的大力资助。

文章链接

图 粘蛋白相关肿瘤碳水化合物的集群式合成