新骨架天然产物在先导化合物的发现与研究中具有重要价值，但由于天然产物来源有限，低含量的新骨架化合物往往无法进一步开展生物学研究。天然产物全合成是解决这一问题的重要途径。通过全合成获得足量的样品，进行生物活性筛选和作用机制研究，这样的工作具有重要的科学价值。

　　中国科学院昆明植物研究所赵勤实研究员团队多年来专注于石松生物碱的研究工作，早期研究工作已发现多种活性优良的新颖骨架化合物，并在Organic Letters、Chemical Communications、Organic Chemistry Frontiers和Bioorganic Chemistry等杂志上发表了系列研究论文。最近，研究团队在新颖结构石松生物碱Phlegmine A的发现、合成与生物活性及作用机制研究方面取得新进展（图1）。 

 

图1 文章TOC 

　　Phlegmine A是从石松科植物马尾杉（Phlegmariurus phlegmaria）中发现的新骨架化合物，其结构由单晶X-ray确定。初步生物活性研究发现Phlegmine A具有选择性酸敏感离子通道1a（ASIC1a）抑制活性，但由于其含量较低，无法提供足量的样品进行相关的生物学研究，因此研究团队对其开展了全合成研究工作。Phlegmine A具有复杂的立体化学结构，其独特之处在于具有新颖的C1-C13键结构，还包括五个立体化学中心，其中两个为相邻的手性季碳。研究团队以简单易得的原料出发，通过18个线性步骤实现了天然产物Phlegmine A的不对称全合成，总收率达到1.3%（图2），解决了天然产物样品供应不足的问题。合成路线主要涉及：分子内环丙烷环化、DMDO烯胺碳氢键氧化、Stevens重排构建邻位双季碳中心和通过高效的多步串联反应快速组装烯酮单元。 

 

图2 Phlegmine A的全合成 

　　在完成Phlegmine A的全合成后，研究团队对其生物活性进行了研究。马尾杉全草可入药，可治疗发热、咽喉痛、风湿病、跌打伤、水肿和风疹等病症。酸敏感离子通道（ASIC）是治疗缺血性中风、神经系统疾病和疼痛等疾病的有效靶点，在酸敏感离子通道的几种亚型中，ASIC1a是最敏感和最有希望的治疗靶点，抑制ASIC1a可显著降低梗塞体积和缓解疼痛。团队研究发现Phlegmine A对ASIC1a展现出与阳性药amiloride相当的抑制作用，但Phlegmine A显示了更高的选择性。因此，研究人员推测Phlegmine A是通过抑制ASIC1a发挥了镇痛作用（图3）。这项研究为石松生物碱的先导化合物发现带来了新的进展，也为ASIC1a相关疾病的治疗提供了新的候选分子和药理学基础。 

 

图3 Phlegmine A镇痛的作用和ASIC1a选择性抑制 

　　研究成果以Discovery and Asymmetric Total Synthesis of Phlegmine A as a Selective Inhibitor of ASIC1a为题发表在中国化学会旗舰新刊CCS Chemistry（doi.org/10.31635/ccschem.024.202303585），袁再锋博士、刘菲博士、欧玉飞博士和李文艳博士为论文共同第一作者，赵勤实研究员为论文的通讯作者。以上研究工作得到了国家自然科学基金重点项目、国家自然科学基金委员会-云南省联合基金等项目的资助。 

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