要说华法林的发现具有戏剧性，那肝素的出现就算是个传奇了。 

　　肝素发现于1910年代，当时约翰·霍普金斯医院的医学生Jay McLean在W. H. Howell教授指导下，试图在组织提取物中寻找促凝物质，却发现有一种肝脏提取物不但不促凝，反而有抗凝作用(阻止血液凝固)，一旦得到和预期相反的结果，像多数科研人员一样，Jay McLean的第一反应是实验有问题！  

　　但重复实验证明，肝脏提取物中确实存在一种强力抗凝物质！W. H. Howell干脆把这种物质命名为“肝素”，因为他以为肝素只存在于肝脏。 

　　早期，由于来源受限，肝素价格昂贵，仅用于实验。直到1937年，科学家才发现肝素在动物肺脏的含量比肝脏还多，随后才能大规模生产肝素。次年，第一项肝素预防深静脉血栓的临床试验便顺势开展了，结果显示其能有效预防血栓形成。于是，在被发现20多年后，肝素成为临床上常用的抗凝药。 

　　而此时，华法林还没诞生呢，它原本藏在腐烂的三叶草中，使牲畜患上三叶草病，血流不止。1920年代，为了研究病因，加拿大兽医Frank Schofield让倒霉的兔子分别吃新鲜和发霉的牧草；经过漫长的研究，直到二十世纪40年代，华法林才被分离、鉴定及合成；随后，它当了几年老鼠药，在50年代渐渐进入临床。 

　　肝素(左)和华法林(右)的化学结构 

　　2. 强大的抗凝药 

　　有意思的是，在1950年代末，相关研究才刚刚构建起凝血级联反应的雏形，至于抗凝机制，尚未有任何进展。所以那时肝素和华法林的药理机制都是未知的，人们根本不知道它们抑制了凝血途径中的什么因子，只知道它们的抗凝效果立竿见影。 

　　说起来，也是它们适逢其时了，因为那时的FDA成立才四十余年，还不够完善，允许它们在这样的情况下通过，应用于临床。 

　　后来的研究表明，肝素的抗凝机理主要是能成千倍地提高体内抗凝血酶(AT, antithrombin)的活性。 

　　AT属于丝氨酸蛋白酶家族，“望文生义”地看也就是可以抑制属于丝氨酸蛋白酶的凝血因子(如凝血酶、FX和FIX等)，但是出于机体的自我保护机制(一旦受伤，需要有效止血防止失血过多)，体内的AT活性很弱，需要肝素的辅助才能表现出强大的抗凝作用。 

　　然而，对于少数体内不含抗凝血酶的不幸患者，肝素就爱莫能助了。而华法林的抗凝机理是拮抗维生素K(凝血因子的谷氨酸羧基化反应需要其参与)，从而抑制依赖维生素K的功能性凝血因子的合成，对已合成或已活化的凝血因子没有抑制效力，因此急性抗凝的时候还是得肝素“大哥”出马。 

　　临床上两大类抗凝药物：肝素和华法林 

　　临床上，肝素类药物广泛应用于防治血栓类疾病、弥散性血管内凝血及体外抗凝。 

　　由于肝素是大分子多糖，口服吸收效果差，因此通过静脉或皮下注射给药，这样一来就只需要较短的吸收时间，真是名副其实的“一针见效”了，所以可用于急性抗凝；而华法林小分子化合物，可经口服给药，服药90分钟后，血浆药物浓度才达最高值，而真正起效更是需要数天，较适于长期给药。这是因为它主要通过减少功能性凝血因子的合成，等服药前体内已有的凝血因子耗竭后，才能在体内起抗凝效果，而凝血酶原(凝血级联反应下游的重要凝血因子)的半衰期为72小时。 

　　华法林可以口服用药当然比肝素用起来更方便了，病人就不需要去医院打针(或者学习自己打针)了。然而，口服也有潜在隐患，一不小心，吃下去的食物就和药物产生协同或拮抗效应了，使药效比预期更强或更弱。 

　　当然了，凡事要适可而止，抗凝作用也不例外，因此使用肝素还得遵医嘱，尽量避免出血的副作用。而正是因为肝素和华法林一快一慢，各有优缺点，在临床上，它们也常常“双剑合璧”配合起来对付血栓(风险)。例如，在华法林给药后尚未起效的时间段里，先注射肝素抗凝，等华法林发挥药效时，肝素便功成身退。 

　　3. 青出于蓝胜于蓝 

　　1970年代，Edward Johnson研究葡萄聚糖分子量与临床性能的关系，既然肝素也一样是异质物(多成分、不均匀物质)，他决定对肝素进行相似的研究，于是用凝胶过滤的方法分出来分子量较低的成分——低分子量肝素。 

　　七十年代末期，一些医药公司开始对此研究感兴趣，法国Choay公司(后来并入Sanofi) 用同样的方法分离得到分子量为6kD的成分(约为肝素平均分子量的1/3)。然而这种方法浪费了三分之二的肝素，为了提高低分子量肝素的产率，其他厂家随后用不同方式(避免专利纠纷)降解肝素，得到了多种产品。 

　　肝素降解为低分子量肝素示意图 

　　目前较常用的低分子量肝素有依诺肝素、那屈肝素、亭扎肝素和达肝素钠等，相比于肝素，其抗血栓活性更优，具体表现在生物利用度高，半衰期长，抗凝效果可以预测无需实验室监测，出血副作用小等，故其适应症也较广。再后来人工合成的磺达肝癸钠戊糖则起效更迅速，作用更持久，安全性也更佳。 

　　4. 更多活性被研究 

　　早在1979年，Jaques就报道了肝素的抗凝以外的作用，当时主要关注其对炎症反应的调节。此后，越来越多的研究发现肝素可结合炎症相关因子，如细胞因子、生长因子、粘附因子、细胞毒性肽和组织降解酶等。相比于华法林最近的回顾性研究新发现，肝素的这些功能已有大量临床前或临床研究了。