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科研进展

灯台叶生物碱新药系统研究的系列新进展

文章来源:植物化学与西部植物资源持续利用国家重点实验室  |  发布时间:2021-05-31  |  作者:秦徐杰  |  浏览次数:  |  【打印】 【关闭

 

  2018年陕西省食品药品监督管理局、铜川市领导率队多次到中国科学院昆明植物研究所所洽谈灯台叶生物碱新药项目,并推介促成陕西新丰禾制药有限公司与中国科学院昆明植物研究所签订产品技术转让合同。2019年灯台叶总生物碱完成IIa临床试验,显示了其初步的临床有效性,并与陕西新丰禾制药有限公司签订补充协议,企业支付转让首付款后,昆明植物所完成了所有的技术资料转移,团队完成了对企业的相关技术辅导,并协助企业完成了三批合格灯台叶总生物碱的中试生产,随后灯台叶研究发表了下列论文: 

  药理药效研究:赵云丽博士等揭示了灯台叶生物碱体外能够明显抑制H1N1、RSV和HSV-1病毒的复制及乙型溶血性链球菌的生长;12.5 mg/kg对H1N1感染小鼠的死亡保护率为67%,肺重指数降低54%;400mg/kg对乙型溶血性链球菌感染小鼠的死亡保护率为40% (Natural Products and Bioprospecting 2021)进一步与广州医科大学杨子峰团队合作,发现灯台叶生物碱对感染甲型H1N1流感病毒小鼠表现出显著的死亡保护作用,有效抑制小鼠肺部病毒复制和促炎因子的产生;显著降低感染小鼠肺部的单核细胞来源巨噬细胞、树突状细胞、中性粒细胞的比例,抑制肺泡巨噬细胞的耗竭。细胞信号通路分析表明Toll样受体3 (TLR-3)视黄酸诱导基因蛋白I (RIG-I)等介导的固有免疫信号通路可能是灯台叶改善流感病毒感染引起肺损伤的关键靶标(Phytomedicine 2020, 77, 153272)。赵云丽博士等采用猪胰弹性蛋白酶诱导构建小鼠肺气肿模型,发现灯台叶生物碱能显著降低气道炎症因子 (IL-1β、IL-11、MCP-1、MMP-12、TGF-β、VEGF)、纤维连接蛋白、 NF-κBβ连环蛋白(β-catenin)水平,显著增加弹性蛋白含量及B淋巴细胞瘤-2基因(Bcl-2)表达缓解气流抵抗,减少肺弹性回缩和平衡蛋白酶/抗蛋白酶,抑制肺泡巨噬细胞过度激活(Journal of Ethnopharmacology 2020, 259, 112949。赵云丽博士等研究发现灯台叶生物碱降低涎液化糖链抗原 (KL-6)、乳酸脱氢酶 (lactate dehydrogenase)、转化生长因子-β (TGF-β)、羟脯氨酸 (Hydroxyproline) I胶原蛋白及丙二醛等氧化应激,抑制肺部炎症,进而显著改善肺部病变,抑制基质金属蛋白酶-1转化生长因子-β的表达为其治疗肺纤维化主要作用机制 (Journal of Ethnopharmacology 2021, 267, 113506) 

  毒理研究:与云南药物研究所合作,采用ICR小鼠灌胃途径LD50和比格犬 (Beagle) 口服近似致死量测定考察灯台叶总生物碱急性毒性情况结果显示灯台叶总生物碱小鼠灌胃急性毒性半数致死量 (LD50) 5.48 g/kg.bw,小鼠最大耐受量 (LD0) 2.2 g/kg.bw。一次经口给予比格 (Beagle) 4.0 g/kg.bw的灯台叶总生物碱,观察期内无动物死亡(Natural Products and Bioprospecting 2020, 209-220连续灌胃给予SD大鼠3个剂量灯台叶总生物碱13周,各组动物活动自如、皮毛光泽,一般状况良好;病理组织学检查未见与给药相关的组织形态学改变提示灯台叶总生物碱临床拟用剂量的50 倍以下为无毒性反应剂量。连续经口给予Beagle3个剂量灯台叶总生物碱13周,停药恢复4周,各指标检查均无异常提示灯台叶总生物碱临床拟用剂量的60 倍以下为安全剂量范围(Natural Products and Bioprospecting 2020, 77–88)灯台叶总生物碱3个剂量单次灌胃给药,一般行为活动未见明显变化,对小鼠协调运动无明显影响各组动物睡眠率与溶媒对照组相比无显著差异3个剂量十二指肠单次给予Beagle犬,对其心血管、呼吸系统无明显影响鼠伤寒沙门氏菌回变菌落数均未超出自发回变菌落数的参考值范围,提示回复突变试验结果为阴性对中国仓鼠肺成纤维细胞 (CHL) 畸变率均<5%,提示其无染色体畸变作用不引起小鼠骨髓嗜多染红细胞微核率增高和PCE/(PCE + NCE) 比值下降,提示无致突变作用 (Natural Products and Bioprospecting 2020, 119–129) 

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  植物化学研究:魏鑫博士等发现两个新颖的吲哚生物碱,其结构具有罕见的C17降马钱碱分子骨架及马钱碱C-16/19呋喃环有趣的是其分子中苯环上的能够在没有催化剂的氘代甲醇中被氘交换,这也是第一个报道的C-H自活化的天然产物(Tetrahedron Letters 2020, 61, 151894)。胡滨元发现两个具有重排骨架的新颖三萜类化合物Alstoscholarinoids AB具有6/6/6/7/5环系的重排及降C-28的新骨架三萜,罕见的6/6/5/6/6/6环系及一个独特的C28→C11内酯环(Organic Letters 2021) 

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  I期临床试验:华西医院勾忠平等合作,开展随机、双盲、安慰剂对照I期耐受临床试验中,通过8个剂量组的单次给药试验及2个剂量的连续多次给药试验,进行生命体征观察及体格检查,包括血常规、尿常规、大便常规;肝肾功的生化指标;十二导联心电图;上腹部彩超等结合随访期发生的任何不良事件/不良反应及合并用药,临床试验结果未见明显不良反应(Pharmaceutical Biology 2021) 北京西苑医院李睿等合作,开展随机、开放性、交叉试验设计的I期临床药代及安全性试验,除进一步评价其耐受性外,全面暴露了所有受试者4个剂量下,12个时间点,10余个活性化合物35个代谢化合物 (主要代谢途径) 的暴露情况。获得了活性成分群在人体血药的总体暴露状况,确定了高暴露量的药效成分,计算了高暴露药效化合物的药代参数通过灯台叶总生物碱临床的药代试验,揭示了受试者针对多种药效成分的剂量-时间-暴露量的相关性,对多种药效分子在人体内的暴露,客观地支持了灯台叶总生物碱能够多靶点、多方面综合治疗呼吸道疾病的物质基础 (Phytomedicine 2019, 61, 152828) 

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  罗晓东研究团队以植物化学为核心,研究成果丰富了天然产物结构类群,并为药理研究提供了新颖、多样化的分子,引起了天然产物及合成化学家的关注和追踪,其中6灯台碱被作为“Hot off the press”Natural Products Reports 介绍;14灯台碱”被化学家完成全合成。团队围绕灯台树资源、化学、药理药代、工艺及安全性、临床等系列研究,单个植物品种研究发表论文40余篇,其中16篇发表于自然指数或中科院分区top期刊支撑了灯台叶碱新药的创新性和科技成果转让价值。 

(责任编辑:李雪)

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