灵芝是具有2000多年药用历史的传统中药。各大中药典籍将其奉为上品，称其具有“久食轻身不老、延年”的功效。而对于现代天然药物研究来说，活性物质的挖掘无疑是最重要的方法。灵芝杂萜（Ganoderma meroterpenoids, GMs）是灵芝中一类具有混合生源的天然产物，其结构是由来源于莽草酸途径的1,2,4-三取代苯基和来源于甲戊二羟酸途径的萜类片段构成。萜类片段的进一步氧化、环化、重排、偶合和二聚形成了结构丰富的灵芝杂萜，从而引起了药理学家和合成化学家的广泛关注。

　　中国科学院昆明植物研究所邱明华研究团队长期进行灵芝新颖功能成分的结构及其活性的研究，在灵芝萜类化合物及调控脂质生成、抗炎、抗阿尔兹海默症等方面取得了系列进展（Bioorganic Chemistry, 2020, 104: 104263；Organic Chemistry Frontiers, 2021, 8; 3381; Bioorganic Chemistry, 2021, 116: 105338; Bioorganic Chemistry, 2021, 112: 104977; Chinese Journal of Chemistry, 2022, 40: 2633; Bioorganic Chemistry, 2023, 132: 106375）。 

　　最近从树舌灵芝中获得一对含有复杂6/5/5/6/5/6-稠合多环骨架的新颖灵芝杂萜(±)-spiroganoapplanin A，通过变温实验、X-单晶衍射和计算ECD的方法确定了其复杂的立体结构。活性实验证明该化合物能够通过抑制BACE1，CDK5和GSK3β所调节的通路减少Aβ淀粉样蛋白的产生和抑制Tau蛋白的磷酸化，显示出抗阿尔兹海默症的潜力。该研究结果发表在天然药化主流期刊Organic Chemistry Frontiers上。 

　　另外，基于灵芝杂萜的HPLC-UV-MS特征，定向从树舌灵芝（G. applanatum）中获得五对结构新颖的杂萜二聚体，(±)-applanmerotic acid A和(±)-applandimeric acids A-D，以及结构中含有复杂的2-酮-螺[呋喃[3,2-b]苯并呋喃-3,2′-萘]核心片段的applanmerotic acid B。其生源的推导发现多环片段的构建与特征的Diels-Alder反应有关。体外细胞实验证明了(±)-applandimeric acid D具有抑制FPR2受体的活性，并通过分子对接阐明了该化合物的作用位点。同时，(±)-applandimeric acid D可激活AMPK信号通路抑制PPAR-γ、C/EBP-β、FABP4和FAS的表达，从而抑制脂质的生成。该系列研究发表在国际期刊Organic Chemistry Frontiers和Bioorganic Chemistry上。 

　　该研究团队于2018年在Natural Products Bioprospecting上首次发表了关于灵芝杂萜的综述，从结构特点、来源、药理活性等方面系统综述了2013-2018年间发表的135个灵芝杂萜。近5年来，灵芝杂萜研究取得了快速发展，200多个新颖结构及其药理活性被陆续报道，部分结构新颖的灵芝杂萜被全合成或半合成。因此更新灵芝杂萜的研究进展，为杂萜研究提供新视角十分必要。基于此，该研究团队近期在天然产物研究领域国际顶级期刊Natural Product Reports上在线发表了题为Structural diversity, hypothetical biosynthesis, chemical synthesis, and biological activity of Ganoderma meroterpenoid的综述论文。 

　　该综述总结了2018-2022年间报道的200多个新灵芝杂萜中142个代表性的结构。同时，根据这些杂萜的结构特征和生物合成关系将其分为六种类型。考虑到目前尚无关于灵芝杂萜生物合成的报道，研究人员提出了灵芝杂萜可行的生物合成途径，以期为生物合成研究提供新的思路。另外，一些有趣的灵芝杂萜的化学合成，如具有旋转门式骨架的lingzhiol，含有独特的刚性methanobenzo[c]oxocino[2,3,4-ij]isochromene的cochlearoid B，具有罕见的二氧环戊二烯基片段的applanatumol B，具有顺式6/6环的cochlearoid A，具有4/5/6/6/6-稠合五环结构的cochlearol B，以及含有6/6/5-稠合三环骨架的applantuumols X和Y被全面总结。这些新型骨架的构建包括[3 + 2]环加成反应、环氧-芳烃环化和内酯生成、串联重排/还原/内酯化、Friedel-Crafts环化、Michael加成、Suzuki-Miyaura交叉偶联和酸促Prins环化级联等，为复杂结构以及类似结构的合成奠定基础。进一步对灵芝杂萜在抗糖尿病、保护肝脏、抗心血管疾病、抗脂肪生成、保护肾脏、抗阿尔茨海默症、抗炎等方面的研究进展进行总结，指出灵芝杂萜在治疗代谢性疾病方面具有重要潜力。最后，研究人员通过深度分析灵芝在药物研究中的现状，提出了灵芝杂萜在生物合成研究方面的必要性和存在的难点。 

　　昆明植物研究所彭惺蓉副研究员为论文第一作者和通讯作者，邱明华研究员为通讯作者，德国马普化学生态所Sybille B. Uniscker教授和Jonathan Gershenzon教授参与了该综述工作。该研究得到了云南省科技厅基础研究面上项目（No. 202001AT070070, 202301AT070332）和中国科学院“青年创新促进会”项目（No.2019383）的资助。