自然界中存在着大量经过[4+2]环加成反应而形成结构复杂且活性多样的天然产物，同时这类化合物的合成研究中主要涉及Diels-Alder反应。倍半萜二聚体（Sesquiterpene dimers）是一类具有30个碳骨架的天然产物，生源前体是两个结构相同或不同的倍半萜单体；其中，有许多活性倍半萜二聚体在生源上被认为是倍半萜单体发生D-A反应所形成，例如gochnatiolide、artemisianin A、schizukaol A和japonicone A。由于结构的复杂性，这系列倍半萜二聚体的全合成研究仍然面临着较大挑战，这其中D-A反应的选择性成因问题及其功能问题也是大家所关注的重点内容。

　　近日，中国科学院昆明植物研究所普诺 白玛丹增专题组在对五味子科药用植物翼梗五味子（Schisandra henryi）的研究中，发现了具有6/6/6/6/6稠合五环新颖骨架的五个杜松烷型倍半萜二聚体henrynins A-E；并为首次从五味子科植物中所发现的倍半萜二聚体（图1）。生源途径推测这类化合物主要经历了选择性的Diels-Alder反应。 

图1 文章TOC 

　　为了验证其生源途径，同时探索天然二聚体及其对映体之间的活性差异性，研究者发展了无保护、发散式仿生合成策略，最终以线性八步反应完成了该类五个天然二聚体及其对映体（总计10个化合物）的全合成（图2），同时利用量化计算及化学蛋白质组学方法开展了这系列化合物的反应机理和生物活性研究。其中，关键的D-A反应具有高度的立体选择性、区域选择性及周环选择性，这一现象的原因通过实验及理论计算被证实是由于[4+2]反应路径二分的调控机制所导致的：计算发现倍半萜14a的环化能垒比差向异构体14b高15.1 Kcal/mol，立体选择性源于C4构型翻转，能破坏氢键并带来立体排斥。14a环化过渡态是“两可”过渡态，C6-C2￠和C2-C6￠竞争成键；14a和16a发生异分子间环化时，饱和环系使过渡态中C6-C2￠距离增长，16a作为亲双烯体的加成产物被抑制。 

图2 天然倍半萜二聚体henrynins A-E及其对映异构体的仿生全合成 

　　新颖倍半萜二聚体中的不饱和酮结构单元可能与靶标蛋白形成共价复合物，从而产生独特的生物功能。因此，本研究利用了化学蛋白质组学方法鉴定新颖二聚体的潜在作用靶点。通过荧光胶、细胞毒实验筛选得到一对对映异构体4与9拥有较为明显的竞争碘乙酰胺探针的活力。进而利用竞争性rdTOP-ABPP方法对4与9在高低浓度下对碘乙酰胺探针竞争标记的强弱来显示对靶标的选择性。实验结果发现天然产物4与其对映体9拥有多个共同的作用靶点与位点，例如PRDX5的第100位半胱氨酸和BLMH的第73位半胱氨酸；同时这一对对映体也存在差异性作用靶点，4作用于USP45的第588位半胱氨酸，而在9中未被检测到；9作用于COG7的419位半胱氨酸，而未在4中检出，以上结果显示出对映异构体间存在不同的靶点选择性。化学蛋白质组学的这一工作，为后续进一步阐明这类新颖倍半萜二聚体的作用模式提供了重要的前期研究基础。 

　　相关研究成果以Discovery and bioinspired total syntheses of unprecedented sesquiterpenoid dimers unveiled bifurcating [4 + 2] cycloaddition and target differentiation of enantiomers为题，在Nature Index期刊——英国皇家化学会旗舰期刊Chemical Science上发表。中国科学院昆明植物研究所何桃斌博士（化学工作）、颜秉超副研究员（化学工作）、周元飞博士后（化学蛋白质组学工作，北京大学）及桑岳千博士生（量化计算工作，中国科学院上海有机所）为论文共同第一作者，中国科学院昆明植物研究所普诺 白玛丹增研究员和中国科学院上海有机所薛小松研究员为共同通讯作者，合作者北京大学王初教授团队开展了化学蛋白质组学的相关研究。 

　　本研究工作得到了国家杰出青年基金、NSFC-云南联合基金项目、第二次青藏高原综合科学考察研究项目、云南省基础研究重点项目、中国科学院交叉团队-重点实验室合作研究专项“西部之光”项目、国家自然科学青年基金、云南省自然科学基金面上项目、中国科学院青年创新促进会、中国博士后基金面上项目及云南省科学技术厅公共科技服务平台专项的联合资助。 

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