酪氨酸激酶抑制剂（TKI）在临床上用于治疗多种恶性癌症，如肺癌、乳腺癌、肾癌、神经内分泌胰腺癌、胃肠道间质瘤及慢性骨髓白血病。目前，许多国内外研究机构、跨国制药公司正在以酪氨酸激酶为靶点开展抗肿瘤药物的研发。截至2019年3月，FDA批准了46种小分子激酶抑制剂，其中34种为TKI。许多天然产物具有抑制酪氨酸激酶的活性，例如毛萼乙素、海生素、雷公藤甲素、姜黄素、小蘖胺、扁蒴藤素、绿原酸。天然产物中的高三尖杉酯碱及Tanespimycin可以通过抑制酪氨酸激酶发挥抗肿瘤的作用，目前正在开展治疗恶性肿瘤的临床试验。然而，临床数据显示TKI可以引起肝脏的毒副作用，这直接影响它们在临床上的使用。中国科学院昆明植物研究所天然药物化学前沿交叉团队李飞研究组采用代谢组学方法对TKI的代谢与毒性开展研究，取得了系列研究进展（Xenobiotica 2018, DOI:10.1080/00498254; J Pharmaceut Biomed 2018, 159, 524-535）。近期在对Sunitinib的研究取得了新进展。 

　　Sunitinib在临床上用于治疗晚期肾细胞癌、胰腺神经内分泌肿瘤等。研究发现，Sunitinib在小鼠体内产生Sunitinib的谷胱甘肽（GSH）结合物。随着给药天数以及给药剂量的增加，Sunitinib及其GSH结合物的蓄积也增加。并且GSH结合物的浓度与血浆中ALT和AST的水平成正相关性，当提前给予药物代谢酶抑制剂1-aminobenzotriazole（ABT）时，Sunitinib肝毒性降低的同时GSH结合物的蓄积也减少。这些结果表明，Sunitinib及其GSH结合物在肝脏中的蓄积导致它的肝脏毒性。进一步采用非靶标代谢组学方法分析Sunitinib给药后小鼠血浆、肝脏、尿样及粪样中的内源性代谢物变化，揭示Sunitinib肝毒性破坏了小鼠体内的线粒体脂肪酸-β氧化以及胆汁酸代谢平衡，并且PPARα核受体的激动剂Fenofibrate通过改善线粒体脂肪酸-β氧化，明显减轻Sunitinib引起的肝毒性。该研究为Sunitinib肝毒性的发生机制以及临床上减轻它的肝毒性提供了重要科学依据。 

　　上述研究结果以“Impaired clearance of sunitinib leads to metabolic disorders and hepatotoxicity”为题发表于British Journal of Pharmacology杂志。博士生赵琦为第一作者，李飞研究员为文章通讯作者。 

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图1 Sunitinib影响肝脏中代谢物的水平 

图2 Sunitinib肝损伤机制