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灯台叶碱药化与质量系列研究新进展

文章来源:植物化学与西部植物资源持续利用国家重点实验室  |  发布时间:2018-07-16  |  作者:罗晓东  |  浏览次数:  |  【打印】 【关闭

 

  灯台叶是傣族民间及东南亚国家著名药材,最早记载于《贝叶经》。中国科学院昆明植物研究所云南特色植物资源的利用与开发团队罗晓东研究组揭示了灯台叶碱是治疗呼吸道疾病的药效成分,并长期开展灯台叶碱药效物质基础、制备与质量控制的系列研究。 

  为了阐明灯台叶中的药效物质基础,蔡祥海博士等在灯台叶中发现了一对具有双键顺反异构的单萜吲哚生物碱 E(Z)-alstoscholarine,它们的结构特征包括骨架重排并增加了两个碳原子,其结构最终得到X-单晶衍射的确认(Organic letter, 2007, 1817);随后他们又发现灯台叶中具有笼状结构的吲哚生物碱 scholarisine A,其生物合成途径可能源于picrinine的氧化、重排及内酯化(Organic letter, 2008, 577);此外,他们还发现了灯台叶碱中 picrinine 型的主要单萜吲哚生物碱 Chinese Journal of Natural Medicines. 2008, 20)和基于单萜吲哚生物碱重排获得的微量新颖骨架喹啉生物碱(Zeitschrift für Naturforschung B, 2010, 1164)。 

  灯台叶碱的药学研究需要通过药效标志物的化学含量控制,实现中药材及其制剂的安全、有效性的控制及有效期限的确定。罗晓东研究团队通过对灯台叶药材及灯台叶碱的化学组成和药效相关性研究,发现灯台叶药材及灯台叶碱随储存时间延长,物质基础与药效呈一致性改变,但急性毒性基本保持不变。在对长期储存的灯台叶药材及灯台叶碱的研究中,杨兴伟博士等发现5个具有6/5/6/6/6稠环的复杂骨架体系的吲哚生物碱 alstoscholarisines A-E,显示出促进神经干细胞的活性Organic Letters 2014, 5808);通过化学转化、单晶衍射及ECD计算确定了稠环新颖吲哚生物碱 alstolactines A-C的绝对构型(Tetrahedron Letters 2014, 4593)。此外,他们还发现了灯台叶中特有 scholarisine A笼状结构的类似物scholarisines I, J (Tetrahedron 2015, 3694);以及具有因分子共轭体系扩增而在可见光下呈现绿色的alstoscholarisine F和分子结构中具有3N原子的 alstoscholarisine G Tetrahedron letters 2015, 6715)。进一步,秦徐杰博士等发现3个形成C-3/N-1的新颖结构吲哚生物碱 alstoscholarisines H-J ,并与夏成峰研究组合作完成了其基于生源途径的全合成(Organic Letters 2016, 654。这些结构新颖吲哚生物碱可能源于药材存放过程中valesamineN-甲基化、酯基水解、缓慢氧化及重排,以及picrinine的缓慢氧化、重排及分子内酯交换。 

  在对灯台叶碱CMC与药效相关性系列研究中,近期博士生于浩飞等又进一步挖掘到灯台叶中特有的笼状吲哚新颖结构 scholarisines T-V,初步药理研究显示了该类化合物具有显著的抗大肠杆菌活性上述研究成果以Cage-like monoterpenoid indole alkaloids with antimicrobial activity from Alstonia scholaris为题发表(Tetrahedron Letters, 2018, 2975.)。此外,博士生魏鑫与合作者从长期存储灯台叶中,发现了以糖桥链接的新颖二聚吲哚生物碱 alstoniasidines AB,对于脑胶质瘤干细胞具有很好的抑制活性,且对人体正常细胞的没有毒性;其抗肿瘤主要通过增加白细胞介素1IL-1)及肿瘤坏死因子(TNF-a)的表达,从而诱导肿瘤干细胞的凋亡。上述研究成果以“Unprecedented sugar bridged bisindoles selective inhibiting glioma stem cells”为题发表(Bioorganic & Medicinal Chemistry 2018, 1776.)。系列CMC研究显示了灯台叶碱结构物质基础与药效的一致性,其治疗呼吸道疾病的药效与控制化学标志物的含量成线性相关,因而可以通过简便的化学检测,实现生产和保存过程中药材及灯台叶碱的安全性、有效性的保障。 

  灯台叶碱系列研究引起了有机化学家的关注和追踪研究,多个有机合成团队采用不同的策略,完成并发表了14个灯台叶碱天然产物的全合成;著名刊物《化学评述》也对 scholarisine A alstoscholarisines A 的发现及全合成进行了专题章节评述(Chemical Review2015, 94652017, 12052)。

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  (责任编辑:李雪) 


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