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科研进展
该创新组三年来,在国家重大项目(973、国家自然科学基金重点等)和院省重大项目(院西部行动计划、院重要方向性、省重点)争取方面取得重大突破。在成果(获得2007年云南省自然科学一等奖)、人才培养、国际合作(诺华合作、玫林凯合作)、企业合作(西力公司)、论文(共发表SCI论文40篇)和专利(共申请专利3项)等方面取得突出性成绩。在研究方向上得到了进一步的凝练和聚焦。其研究成果入选国家基金委优秀成果(《国家自然科学基金资助项目优秀成果选编》(四)科学出版社,2006年)。圆满地完成了创新研究任务和研究内容,完全达到了预定的研究目标。发现了1个先导化合物。2个候选药物分子正在进一步评价之中。 主要进展如下: 1、从高等真菌韧革菌发酵液中分离鉴定出一种结构新颖并具有很强胰脂肪酶抑制活性的天然活性物质—韧革菌素(vibralactone)。目前,肥胖症已经成为世界性问题,无论是发达国家还是发展中国家发病率均呈快速上升趋势。全球有超过 2.5亿成年人患肥胖症,另外至少5亿人超重。超重带来一系列健康问题如心血管疾病、高血压、糖尿病等。脂代谢通常维持着人体内脂的合成和降解的平衡。此平衡一旦被打破即引起肥胖症。脂代谢调节剂可用来控制这些紊乱。国际大制药公司Aventis-Sanofi曾申请了一个专利保护其发现的减肥化合物percyquinnin。通过研究发现,该公司所声明保护的化合物实际上和该创新组发现的化合物是同一物质,但Aventis-Sanofi结构鉴定有误,保护了一个化学结构错误的化合物。韧革菌发酵液每升可产生有效成分100 mg,是一具有良好市场前景和研究发展潜力的减肥候选新药分子。在申请了专利后,在美国化学会刊物Organic Letters上发表了其研究结果。 由于结构上的特异和新颖性以及显示的生物活性,引起国际同行的关注。美国著名药物化学和有机化学家B B Snider教授对此化合物进行了全合成,并指出这是一个新的药物先导化合物。 2、从点柄粘盖牛肝菌分离的Flazin 被首次发现具有抗HIV 活性,以此化合物为模板,进行了全合成、结构修饰和改造。完成了Flazin的全合成,通过六步反应,得到目标产物Flazin,总收率达70%,积累了大量原料;合成了150多个衍生物,经过筛选发现一化合物的活性大幅度提高,选择指数从Flazin的12.1提高到312.2。该化合物及其通式已申请专利保护。该项目已列入云南省艾滋病治疗药物重大专项和院西部行动计划支持项目,作为候选药物分子正在进行评价。研究结果发表于BBRC、Chem & Biodivers。 3、从高等真菌炭球菌发酵液中分离得到并鉴定了一个具有新颖结构骨架的新化学成分,命名为炭球菌素(concentricolide)。研究发现:炭球菌素具有抗艾滋病病毒活性。炭球菌素对艾滋病病毒(HIV-1)与细胞融合具有显著的阻断作用,同时对艾滋病病毒致细胞病变具有显著的抑制作用。炭球菌素可通过炭球菌菌种发酵大量获得。炭球菌素的细胞毒性低,具有显著抗艾滋病病毒的活性,选择指数222,作用靶点是阻断艾滋病病毒与细胞融合,即阻断艾滋病病毒进入人体细胞。作为作用于病毒与细胞结合和融合靶点的天然小分子化合物,炭球菌素具有十分重要的意义。该项目已获得云南省艾滋病治疗药物重大专项和中科院方向性项目支持,作为候选药物分子正在进行评价。对炭球菌素(及其通式)已申请国际专利保护,并已获得中国专利授权。研究结果发表于Helv Chim Acta 。 4、地花菌中作用于肿瘤信号传导活性物质grifolin的研究:从高等真菌地花菌中分离提取的天然活性化合物grifolin具有抑制多种肿瘤细胞系生长的能力, grifolin明显下调MAPK 信号转导通路的MEKK3、MEK1 和MEK5 激酶基因,进一步明确了grifolin 靶向MAPK 信号转导通路中的ERK1/2 和ERK5 通路的作用,能通过干预G0/G1 期相关分子,阻滞细胞周期于G0/G1;通过细胞凋亡的线粒体通路和死亡受体通路,诱导Caspase 的激活,干预细胞凋亡调控分子Bcl-2、Bax 和Survivin,诱导明显的细胞凋亡发生。研究结果发表于Cancer Lett、FEBS Lett。 5、地花菌中免疫抑制活性物质Albaconol的研究:从高等真菌地花菌中分离提取的天然活性化合物albaconol具有免疫抑制活性。结果结果发表于International Immunopharmacology 、Celluar & Molecular Immunology。 |
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