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出品：科普中国 制作：中国科学院昆明植物研究所 林丽莎 监制：中国科学院计算机网络信息中心 从物理分子到生物分子
《生命是什么》是出自物理学家薛定谔的经典之作，于1944年出版，影响了后来的DNA结构解析和现代分子生物学发展，被誉为分子生物领域的 薛定谔在书中提到有趣的现象，比较了物理和生物意义上的分子，并对生命的奇妙惊叹不已。物理学的定律是以原子统计力学为根据的，例如，当一滴墨水进入一杯纯水，我们看到的扩散现象是数量众多“墨原子”的行为运动的平均化表现；当揭开一锅沸水的锅盖时铺面而来的水蒸气也是无数“水分子”的集体表现。当然我们是看不见也感受不到分子的，但假设我们的肉眼能灵敏到足以看清楚一个分子的运动，那它将是上蹦下跳毫无章法的，研究没有规律可循的单个分子似乎没有意义。
布朗运动示意图，受水分子的撞击的分子做无规则运动（图片来自网络） 然而在生命科学领域，分子水平的研究可是热火朝天，有科学家认为，将过去半个多世纪生命科学的主要进展概括起来就是：生命过程可以在分子水平上得到解释。我们体内具有多种信号通路，每个环节都是有序、受控地发挥作用，调控和维持着生命体的稳态。一个信号分子可能通过信号通路的一系列相互作用产生放大的、不可忽视的效果；一个基因的微小改变可能引起严重的功能异常，产生各种疾病。 镰刀形红细胞贫血症是一种典型的点突变引起的遗传病，仅仅是编码血红蛋白的基因上的一个碱基的改变，就使得编码产物异常----血红蛋白β链的第6位谷氨酸被缬氨酸所代替，从而引起了红细胞的变形、功能异常。
正常红细胞(左)和镰刀形的异常红细胞(右) （图片来自网络） 疾病的发病机制是什么？从现象到本质，从个体、系统、器官、组织、细胞再到分子和原子，这种刨根问底式的追问不可避免地把科学研究带入还原论（当然这种方法是必要不充分的），现代分子生物学应运而生，物理化学技术手段的发展也日新月异。 现代生物学实验室摆放着各种各样的大小型仪器，科学家通过检测各种替代指标或标记来研究看不见的DNA和蛋白质等分子，如检测某物质的特殊官能团在某个波长处的紫外吸光度、放射性同位素标记的目标物的放射性、荧光分子标记的目标物的荧光等等，这是一个把不可能变成可能的过程。
如何看见分子的显微世界？ 科学家和大众相似的一点可能是，大家都认为最直观的莫过于“眼见为实”。但是肉眼分辨率一般只有0.2毫米(mm)，意味着当两个点的距离小于0.2毫米，一般人眼就无法分开（看清），把它们默认为一个点了，而分子的大小一般小于1纳米 (nm)，1纳米为一百万分之一毫米，需要被放大100 000倍才能被我们看见。
微观世界各物质的大小尺度（图片来自网络） 怎样才能看清楚分子？我们要解决眼睛观看能力的问题，但眼睛的结构不容易也没必要改造（请相信，我们的眼睛设计已经是精巧绝妙恰到好处了，设想看到皮肤上遍布的细菌多么令人不安，更甚者当眼睛具有超强分辨率连空气分子都能看到，那就“分子障目不见泰山”，许许多多干扰将使眼睛失去目标，看见了一切反而什么都没看见）。 所以，我们的眼睛需要一个工具，以满足研究需要，在生物物理学家施展拳脚的大舞台里，显微镜不断地升级，华丽变身。 自从17世纪人们发明显微镜，生物医学取得了巨大进步，尤其在感染性疾病方面找到相应的致病原----细菌等微生物。光学显微镜和我们的眼睛一样以可见光为光源(看的介质)，通过它我们能观察原本无法看见的细胞，但普通光学显微镜的最佳分辨率为200纳米，距离分辨生物大分子还差好几百倍呢。这不是因为我们的技术不够好、仪器不够精密，而是光学显微镜本身“看”的机制所决定的，当所有可能的改进我们都做了，分辨率最终取决于光波的波长，这是光学显微镜自身属性的限制，无法改变（若改变了就是另一种显微镜了）。由于波长越短，分辨率就越高，后来人们利用紫外光、X射线、电子束等波长更短的介质作为光源开发了具有更高分辨率的观看工具。
光谱及其波长（图片来自网络） 由于具有更短波长，电子显微镜的分辨率可达到0.2纳米，约为普通光学显微镜的1000倍，但是电子束可能损伤样品结构，对仪器构造和样品制备的要求也很高，这限制了它的使用，因此各种显微镜是各具特点和长处的。 另一方面，通过降低温度减少分子的无规则热运动，也能达到清晰观测的目的，例如，制备成分子排列整齐规则的晶体，有助于获取规则结构的图像，伽莫夫的“给分子拍照”的漫画形象地说明了这一点（下图）。
温度对晶体成像观察的影响（A 绝对温度，B室温，C熔点）（《从一到无穷大》） 几个世纪过去了，一直到2017年，诺贝尔化学奖颁发给3位生物物理学家，以表彰他们对冷冻电镜研发的贡献。以前我们只能利用电子显微镜观看死亡的物质/分子(强大的电子束具有杀伤力)，而他们改变了这个困局，使人类能在一定条件下看到天然状态下的生物大分子，甚至精细到原子分辨率！ 随着显微镜技术的发展，越来越多生物大分子的结构被精确解析，这些基础研究成果将会为进一步应用（尤其是临床应用）做铺垫，未来生命科学走向何方，让我们拭目以待。
参考书目 1. G.伽莫夫：《从一到无穷大》，科学出版社，2002； 2. 埃尔温•薛定谔：《生命物理学讲义》，北京联合出版公司，2017； 3. 翟中和，王喜忠，丁明孝：《细胞生物学》，第四版，高等教育出版社，2011； 4. 菲利普•鲍尔：《分子》，译林出版社，2017； |
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